დოქტორანტი, დერმატო-ვენეროლოგი, “მტკიცებითი მედიცინის ცენტრის” ექიმი, ზაზა თელია, სოციალურ ქსელში გზავნილს აქვეყნებს:

“COVID-19 და ვაქცინა – გაფრთხილება!

პოსტი წარმოადგენს დღეისათვის არსებული სამეცნიერო მტკიცებულებების სტატისტიკურ შეფასებას, კრიტიკულ ანალიზს (critical appraisal) და თავისუფალია ინტერესთა კონფლიქტისგან!

გთხოვთ თავი შეიკავოთ არასერიოზული ან საკითხის არ-ცოდნით განპირობებული კომენტარების გაკეთებისგან.

ჩვენ უკვე გავიგეთ პრესაში გავრცელებული ინფორმაცია რამოდენიმე COVID-19-ის ვაქცინის შესახებ – რომ მათ აჩვენეს დაახლოებით 95%-იანი ეფექტურობა.

რას ნიშნავს ეს?

Pfizer ამბობს, რომ კვლევაში გამოვლინდა 170 covid-19-ის შემთხვევა (44 000 მონაწილეში) – საიდანაც 162 იყო პლაცებო ჯგუფში და 8 შემთხვევა ვაქცინის ჯგუფში.

Moderna ამბობს, რომ 30 000 მონაწილეში გამოვლინდა 95 covid-19-ის შემთხვევა – 90 პლაცებოში და 5 შემთხვევა ვაქცინის ჯგუფში.

საბოლოოდ ამ მონაცემებზე დაყრდნობით ორივე კომპანია ირწმუნება და გვამცნობს ვაქცინის 95%-იანი ეფექტურობის შესახებ.

მოდით შევაფასოთ:

1. პირველ რიგში შეფასებისთვის გამოყენებული აქვთ შედარებითი რისკის შემცირება (relative risk reduction – RRR) და არა აბსოლიტური რისკის შეფასება (absolute risk reduction – ARR), რომელიც 1%-ზე დაბალია.

რას ნიშნავს ეს შეფასების კრიტერიუმები და რა განსხვავებაა მათ შორის?

არის თუ არა კვლევის შედეგები კლინიკურად მნიშვნელოვანი?

ამის შესაფასებლად გამოიყენება ARR და RRR.

ARR – არის შესაძლო უარყოფითი გამოსავლის (adverse outcome) მაჩვენებელის შედარება კონტროლირებად და პლაცებო ჯგუფებს შორის.

RRR – არის შესაძლო უარყოფითი გამოსავლის პროპორციული შედარება კონტროლირებად და პლაცებო ჯგუფებს შორის ორიგინალურ/ჩვეულებრივ გამოსავალთან.

პირველადი გამოსავლის (ყველაზე მნიშვნელოვანი მაჩვენებელი კვლევაში – primary outcome/endpoint) შეფასება უნდა მოხდეს ARR-ის გამოყენებით და არა RRR-ის რადგან ამ შემთხვევაში უხეშად რომ ითქვას ხდება კვლევის მონაცემების შეფუთვა ისე რომ მიღებული რიცხვი შთამბეჭდავაᲓ გამოიყურებოდეს.

მაგალითად ავიღოთ ჰიპოთეზური RCT კვლევა:

შევადაროთ ახალი პრეპარატი პლაცებოს – დიაბეტიან ადამიანებში თირკმლის დაზიანების პრევენციის დასადგენად.

Primary Outcome/პირველადი გამოსავალი – დიალიზის საჭიროება მკურნალობიდან 5 წლის ვადაზე.

დავუშვათ საკონტროლო ჯგუფში 5 წლის ვადაზე დიალიზის საჭიროება საკონტროლო ჯგუფში (ანუ ჯგუფი რომელიც იღებდა პრეპარატს) შეადგენდა – 3%-ს

ხოლო პლაცებო ჯგუფში – 4%

ეს ნიშნავს რომ – აბსოლიტური რისკის შემცირების მაჩვენებელი იყო:

ARR – 4-3=1%.

ეს ნიშნავს – პაციენტს უთხრა რომ მაგალითად ყოველდღე მიიღოს ძვირადღირებული მედიკამენტი რომლის მიღებით 5 წელიწადში მას დიალიზის საჭიროების ალბათობა შეუმცირდება 1%-ით. რა თქმა უნდა უმრავლესობა უარს იტყვის რადგან 1% ძალიან ცოტაა.

მაგრამ თუ ამ მაჩვენებლებს შევაფასებთ შედარებითი რისკის შემცირების გამოყენებით – RRR

RRR=ARR/უარყოფითი გამოსავალი საკონტროლო ჯგუფში

ანუ RRR=0.04 – 0.03 / 0.04 = 0.25

ანუ ამ შემთხვევაში RRR=25%

რა გამოვიდა?

პაციენტს იმის მაგივრად რომ ARR-ის მაჩვენებლის მიხედვით ეუბნები რომ 1%-ით მცირდება რისკი, RRR-ის მაჩვენებელზე დაყრდნობით ეუბნები რომ რისკი მცირდება 25%-ით.

რამხელა განსხვავებაა??

არადა ეს 1%-ია რეალური მაჩვენებლი რომელიც მნიშვნელოვანია და არა 25%.

ამას ეწოდება სტატისტიკით მანიპულირება, რომელსაც შეცდომაში შეჰყავს პირველ რიგში ექიმი რომელიც ვერ ერკვევა ამ საკითხში და შესაბამისად პაციენტი რომელიც რა თქმა უნდა ენდობა ექიმს.

It’s the absolute risk reduction that’s important, not the relative risk reduction.

დასკვნა: ARR – არის როგორც სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ასევე კლინიკურად მნიშვნელოვანი მაჩვენებელი, ხოლი RRR არის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი მაჩვენებელი, მაგრამ ის არ არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი.

RRR-ის მონაცემებზე დაყრდნობით კვლევის მაჩვენებლის შეფასება არის მარტივი გზა ტყუილის “გასაპრავებლად”. ამას ეწოდება – data dreging.

2. არსებული ვაქცინების კვლევების პირველად შედეგს (primary endpoint) წარმოადგენს დაავადების სირთულე და არა ის რაც უფრო მნიშვნელოვანია – შეუძლია თუ არა მას გადაარჩინოს სიცოცხლე, ან შეუძლია თუ არა მას დაავადების პრევენცია ან არის თუ არა ის ეფექტური ადამიანთა მნიშვნელოვან ქვეჯგუფებში, მაგალითად ღრმა მოხუცებულებში.

ეს ყველაფერი უცნობია.

3. არსებული კვლევების შედეგები ვიცით რომ გავლენას ახდენს ვაქცინაციის შემდგომ ახლო პერიოდზე. ჩვენ არ ვიცი არაფერი თუ როგორ “ასრულებს საქმეს” ვაქცინა 3, 6 ან 12 თვის პერიოდში.

ამიტომ შეუძლებელია ამ ვაქცინების ეფექტურობის შედარება სხვა არსებულ ვაქცინების ეფექტურობასთან, მაგალითად ინფლუენზას (გრიპი) ვაქცინასთან.

4. ბავშვებს, მოზარდებს (11-16 წელი) და იმუნოკომპრომიტირებულს (იმუნიტეტ დაქვეითებული) პირებს კვლევებში მონაწილეობა არ მიუღიათ, შესაბამისად ჩვენ არ გვაქვს მონაცემები თუ როგორ მუშაობს ან იმუშავებს ვაქცინა მოსახლეობის ამ მნიშვნელოვან ქვეჯგუფებში.

აუცილებელია კიდევ ერთხელ აღინიშნოს რომ კვლევები სწავლობენ არასწორ პირველად გამოსავალს (primary endpoint).

რეალურად ჩვენ სხვა რამ გვაინტერესებს – უფრო მნიშვნელოვანი პირველადი გამოსავალი უნდა იყოს შესწავლილი, როგორებიცაა – მძიმე ინფექციის პრევენცია და ინფექციურობა (გადადება) მაღალი რისკის პოპულაციაში.

5. საგანგაშოა შემდეგი ფაქტი:

იმის მიუხედავად რომ არსებობს რეგულაციური მექანიზმი ვაქცინის ხელმისაწვდომობასთან დაკავშირებით, ამასთან ერთად ორმაგი-ბრმა პლაცებო კონტროლირებადი კვლევები ეხლაც მიმდინარეობს, საგანაგშოა ის ფაქტი რომ კვლევების სპონსორები უკვე ირწმუნებიან გამარჯვების შესახებ და რაც ყველაზე მეტად სახიფათოა აპირებენ კვლევების პროტოკოლის ცვლილებას.

რას ნიშნავს კვლევის პროტოკოლის ცვლილება??

Pfizer-მა უკვე გაუგზავნა წერილები კვლევის მონაწილეებს სადაც განიხილავენ მონაწილეთა ჯვარედინ გადაადგილებას საკონტროლო და პლაცებო ჯგუფებს შორის.

Pfizer has already sent trial participants a letter discussing “crossing over” from placebo to vaccine), and the FDA will now be under enormous pressure to rapidly authorize the vaccines.

ანუ ეს ნიშნავს რომ ელოდებიან ნებართვას FDA-გან რომ არსებული ორმაგი-ბრმა პლაცებო-კონტორლირებადი კვლევა შეიცვალოს ე.წ. cross-over პროტოკოლით რაც ნიშნავს იმას რომ კონტროლირებად და პლაცებო ჯგუფში მყოფი მონაწილეები გაცვლიან ადგილებს, ანუ ყველა მიიღებს ვაქცინას და ყველა მიიღებს პლაცებოს, უბრალოდ არ ეცოდინებათ როდის რა მიიღეს. ანუ ეს ნიშნავს რომ ბრმა კვლევა გახდება არა-ბრმა (unblinded).

კომპანიების თქმით ეს ეთიკური საკითხია, რომ ყველა ადამიანს აქვს უგლება მიიღოს ვაქცინა – ეს ყველაფერი სიციკის მომგვრელია და რა თქმა უნდა საგანგაშოა, ანუ სტანდარტული ბრმა, RCT კვლევა რომელშიც როგორც უკვე ზემოთ ავღნიშნეთ ისედაც ნათელია მონაცემებით მანიპულირება, შეიცვლება cross-over კვლევის დიზაინით რომელიც აღარ არის ბრმა.

ეს კვლევის დიზაინი მონაწილეებს და მკვლევარებს აძლევს საშუალებას მიხვდნენ/გამოიცნონ რომელ ჯგუფში იმყოფებიან.

ბრმა კვლევის დიზაინი არის ყველაზე მნიშვნელოვანი მაჩვენებელი, როდესაც ერთმანეთს ვადარებთ სუბიექტურ გამოსავალს (subjective endpoints), როგორიც არის სიმპტომური covid-19 და მაგალᲘთად პოსტ-ინექციური ადგილიბრივი რეაქცია საკონტროლი და პლაცები ჯგუფებს შორის.

6. ნორმალურ მარილის ხსნართან შესარებით რომელიც გამოიყენება პლაცებო ჯგუფში, ადრეული კვლევის შედეგები ცხადყოფენ რომ სისტემური და ლოკალური გვერდითი ეგექტები ხშირია ვაქცინის ჯგუფში.

ერთ-ერთ Pfizer-ის კვლევაში მაგალითად ვაქცინირებულთა ნახევარზე მეტს განუვᲘთარდა თავის ტკივილი, კუნთების ტკივილი, შემცივნება.

თუმცა დეტალური მონაცემები კვლავ უცნობია და არ არის გამოქვეყნებული.

Moderna’s კვლევის მონაცემების პრეს რილიზით (press release) – ვაქცინირებულთა 9%-მა აღნიშნა 3 ქულიანი მიალგია და 10%-მა 3 ქულიან დაღლილობა.

Pfizer’s მონაცემებით – 3.8%-მა აღნიშნა 3 ქულიანი დაღლილობა და 2%-მა 3 ქულიანი თავის ტკივილი.

3 ქულა (Grade 3) – ნიშნავს რთულ გვერდით ეფექტს რომელიც დღიურ აქტივობაზე აისახება.

რა თქმა უნდა მსუბუქი და საშუალო ხარისხის რეაქცია უფრო ხშირად ფიქსირდება.

რატომ არის ეს მნიშვნელოვანი??

ამის მიხედვით შესაძლებელია მიხვედრა თუ რა შეიძლება გამოიწვიოს ნებისმიერი პოტენციური კვლევის დიაზანის ცვლილებამ, მაგალითად თუ covid-19-ის ვაქცინის არსებული ბრმა კვლევები გახდება არა-ბრმა:

მოდით გავაკეთოთ ანალიზი, თუ როგორი სიხშირით ხდება სიმპტომური ადამიანების გატესტვა არსებულ კვლევებში covid-19-ზე.

ანალიზის გარეშე საეჭვო covid-19-ის შემთხვევა ვერ გახდება დადასტურებული შემთხვევა.

გამომდინარე იქიდან რომ ვაქცინის გარკვეული გვერდითი ეფექტები (თავის ტკივილის, კუნთების ტკივილი, სიცხე, შემცივნება) იდენტურია covid-19-ით სიმპტომებისა – შეიძლება ვივარაუდოთ რომ საკონტროლო ჯგუფში არსებული მონაწილეების უფრო მეტი რაოდენობა გაიტესტება covid-19-ზე ვიდრე პლაცებო ჯგუფში.

ეს იმას ნიშნავს რომ ყველა მონაწილეს გატესტავენ ვისაც სიმპტომი ექნება. არადა Moderna და Pfizer კვლევის პროტოკოლი ითვალისწინებს შემდეგს:

ინსტრუქცია მკვლევარებს, რომ გამოიყენონ თავიანთი კლინიკური გადაწყვეტილება და შესაბამისად დაადგინონ ვინ უნდა გატესტონ და ვინ არა.

სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ კვლევის პროტოკოლი არ ითვალისწინებს ყველა მონაწილის ტესტირებას.

Moderna puts it this way:

“It is important to note that some of the symptoms of COVID-19 overlap with solicited systemic ARs that are expected after vaccination with mRNA-1273 (eg, myalgia, headache, fever, and chills). During the first 7 days after vaccination, when these solicited ARs are common, Investigators should use their clinical judgement to decide if an NP swab should be collected.”

როდესაც დაავადების სიმპტომები და ვაქცინის გვერდითი ეფექტები ერთმანეთს ძალიან გავს და ემთხვევა რის საფუძველზე შეიძლება მიიღოს მკვლევარმა, კლინიცისტმა გადაწყვეტილება ვინ გატეატოს და ვინ არა??

ამის მიუხედავად რატომ სთხოვენ მათ ამას კომპანიები??

კვლევის სწორი დიაზაინის და პროტოკოლის შემთხვევაში საჭიროა covid-19-ის ყველა შემთხვევის დაფიქსირება, არ აქვს მნიშვნელობა რომელ ჯგუფში დაფიქსირდა ის (no ascertainment bias, or differential measurement error).

თუ მკვლევარები საკონტროლო ანუ ვაქცინის ჯგუფში არსებულ სიმპტომურ შემთხვევებს მიაწერენ ვაქცინის გვერდით ეფექტებს და მიიღებენ გადაწყვეტილებას რომ არ გატესტონ მონაწილე, შესაბამისად covid-19-ის შემთხვევა არ იქნება აღრიცხუკი და ეს ზეგავლენას მოახდენს კვლევის შედეგზე.

7. მნიშვნელოვანია ასევე აღინიშნოს მედიკამენტების გამოყენება კვლევის ჯგუფებში.

იქიდან გამომდინარე რომ არც Pfizer-ს და არც Moderna-ს არ გამოუქვეყნებია არანაირი მონაცემები პრეპარატების გამოყენებაზე.

აქედან გამომდინარე არ არსებობს ინფორმაცია აქვთ თუ არა კვლევაში მონაწილე პაციენტებს ინსტრუქცია პრეპარატების მიღებასთან დაკავშირებით, გვერდითი ეფექტების სამკურნალოდ.

რატომ არის ეს მნიშვნელოვანი?

სიმპტომები რომელსაც ვირუსი იწვევს – ტემპერატურის მატება ან ტკივილი შესაძლებელია მართული იქნას სიცხის დამწევი და ტკივილ გამაყუჩებელი მედიკამენტებით.

თუ მონაწილეები ვაქცინის ჯგუფში იღებენ ამ ტიპის მედიკამენტებს მაგალითად პროფილაქტიკურად უფრო ხშირად ან უფრო ხანგრძლივად ვიდრე პლაცებო ჯგუფში არსებული მონაწილეები, ამას შეუძლია განაპირობოს covid-19-ის სიმპტომების სუპრესია/შემცირება საკონტროლო ჯგუფში ინფექციის არსებობის შემთხვევაში.

ეს ნიშნავს იმას რომ საკონტროლო ანუ ვაქცინის ჯგუფში შემცირდება covid-19-ის დადასტურების შემთხვევა, შემცირდება ტესტირების შემთხვევა და შესაბამისად ეს ყველაფერი შეამცირებს დროს პირველადი გამოსავლის მისაღწევად, რომელიც რა თქმა უნდა იქნება ტყუილი (therefore reduced likelihood of meeting the primary endpoint).

დღეისათვის გვაქვს მხოლოდ Johnson and Johnson-ის კვლევის პროტოკოლის ინფორმაცია რომელიც მონაწილეებს აძლევს რეკომენდაცია მიიღონ ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდები ვაქცინის შემდგომი გვერდითი ეფექტების სამკურნალოდ:

“Following administration of Ad26.COV2.S, fever, muscle aches and headache appear to be more common in younger adults and can be severe. For this reason, we recommend you take a fever reducer or pain reliever if symptoms appear after receiving the vaccination, or upon your study doctor’s recommendation.”

ეს ფაქტი საგანგაშოა.

დასკვნა: გამოქვეყნებული ინფორმაცია covid-19-ის ვაქცინებთან დაკავშირებით რომელიც იუწყება მათი 95%-იანი ეფექტურობის თაობაზე არის კარგად შეფუთული სტატისტიკური მონაცემების გაყალბება და მათით მანიპულირება.

ჩვენ გვჭირდება უფრო მეტი მონაცემები და ეს მონაცემები უნდა იყოს ხელმისაწვდომი.

გადაწყვეტილების მიღება მხოლოდ ამის შემდგომ არის გამართლებული.

More data is needed. Only full transparency and rigorous scrutiny of the data will allow for informed decision making. The data must be made public.

MD Zaza Telia

დავით თელიას კლინიკა – მტკიცებითი მედიცინის ცენტრი“